中药治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿显奇效

　　一、病情简介

　　患者，杨××，男性，64岁病历号：46000,发现酱油色尿2年3个月余。

　　患者于2年3个月前饮酒后出现酱油色尿，伴有腰背疼痛，于当地医院就诊，未予明确诊断，予以抗炎治 疗（具体不详）腰背疼痛好转，但酱油色尿未有明显变化。半年后就诊于昆华医院，查血常规示：白细胞略低，血红蛋白在80g/L左右，血小板正常。骨穿示： 有核细胞增生明显活跃，粒系各阶段细胞比例及形态大致正常；红系增生旺盛，尤以晚幼红为主，幼红细胞形态大致正常，成熟红细胞轻度大小不等，以大为主，易 见嗜多染红细胞；血小板分布不少；全片未见异常细胞。Coombs试验（-），Ham试验（+），CD55（RBC）：3.31%，（参考值 为＞23.5%），CD59（RBC）：33.2%（参考值为＞93.6%），诊断为“阵发性睡眠性血红蛋白尿症”。予以“强的松”应用达1年余，症状未 有明显变化。后就诊于昆明医学院第二附属医院，诊断同前，仍以“强的松”应用，未有好转，后停药，症状未有明显变化。为求中西医结合治疗入我院。

　　病例分析：

　　①发现酱油色尿2年3个月余为主要表现，查体，面色苍白，巩膜黄染。

　　②外院检查：Coombs试验（-），Ham试验（+），CD55（RBC）：3.31%，（参考值为＞23.5%），CD59（RBC）：33.2%（参考值为＞93.6%），肾组织活检示：肾小球轻微病变，肾小管上皮细胞内可见含铁血黄素颗粒。

　　③我院部分检查如上4.

　　④Coombs试验（-）。

　　西医诊断：阵发性睡眠性血红蛋白尿症       

　　中医诊断：黄疸

　　中医辨证：湿热蕴结

　　二、治疗经过
 
　　患者已有两年余病程，病程较长，初期未明确诊断，延误了最佳 治疗时机，致使病情进一步加重，后经检查诊断为PNH后，予以较长时期强的松治疗后效果不佳，如我院时血象示白细胞、血色素均降低，考虑若继续予以西医药 治疗或化疗的方案，鉴于这些药物的副作用，可能会增加患者感染的几率，使病情进一步复杂，故我院采取中医药为主的治疗方法。患者酱油色尿，仍有腰背疼痛， 食如无味，大便略粘，舌淡，苔白厚微黄，脉滑，结合病史、辅助检查、临床表现并四诊合参，病情处于急性进展期，治宜清热解毒、利湿退黄，方药，并予以“地 黄止血胶囊5粒 口服 3/日”及“碳酸氢钠片”、“维生素E胶丸”口服，静点“阿魏酸钠”、“茵栀黄注射液”及“碳酸氢钠”，并在中药汤剂中逐渐加大清热解毒药物的应用。
 
　 　上述治疗三个星期后，患者酱油色尿减轻，小便颜色为浓茶色，腰背疼痛较前未见明显好转，饮食较前略有好转，食之有味，大便好转，舌淡，苔白略厚，脉滑， 复查患者网织红细胞降至4.9%，总胆红素为41.12umol/L，直接胆红素为5.64umol/L，间接胆红素为35.48umol/L，尿常规 示：BLD+1，血象：白细胞正常，血红蛋白为47g/L，患者血色素较前有所降低，但目前根据患者综合情况，尚不能予以补药，待毒邪清解后再予以扶正治 疗，体内湿热之邪已祛除部分，尚有部分郁于体内，需继续清解毒邪，证属、治法同前，药物剂量有所加减，继续原口服药物，停止静点阿魏酸钠、碳酸氢钠，继续 静点茵栀黄注射液。

　　继续上述治疗三个星期，患者小便颜色明显变浅，小便色微黄，腰背疼痛略有好转，饮食、大便正常，复 查相关检查网织红细胞降至3.0%，总胆红素为14.86umol/L 直接胆红素为3.03umol/L间接胆红素为11.83umol/L，尿常规示：BLD+-，小便颜色基本正常，血红蛋白为75g/L，此时患者，黄疸 症状基本消失，出现气血两虚之象，方药调整，在原方基础上加入：熟地、仙灵脾、补骨脂等，患者血色素较前有上升趋势，但上升较慢，加用“康力龙 2mg口服 3/日”刺激造血提高血色素，原口服药物同前。

　　为巩固疗效，患者继续住院治疗，继续上述方案治疗一个月，治疗期间患者小便颜色正常，网织红细胞波动于3.0%左右，胆红素正常，血红蛋白持续上升，患者共住院74天，出院时血红蛋白升至88g/L。尿常规正常，其余各溶血指标均有好转，仍有轻微腰背疼痛。

　　出院后继续服用我院中药汤剂及“地黄止血胶囊（院内制剂）5粒 口服 3/日”及“碳酸氢钠片”、“维生素E胶丸”、“康力龙”口服，中药以扶正为主，兼顾驱邪等，血象持续上升，两个月后恢复正常，尿常规正常，溶血指标正 常。腰背疼痛明显好转。后随访，患者病情平稳至今，正常生活。

　　三、病例评析

　　1.该病例病程较长，发病时未明确诊断，仅予以抗炎治疗，后经检查诊断为PNH后，予以激素治疗效 果不显。因费用高、风险大，骨髓移植可能性小。免疫抑制剂或化疗的副作用较大，患者入院时白细胞已有所降低，若继续应用化疗或免疫抑制剂，可能会进一步降 低免疫功能而致感染。Eculizumab价格昂贵，而且必需长期维持治疗，长期使用Eculizumab可增加感染脑膜炎奈瑟菌的风险。经综合考虑我院 予以中医药为主的治疗方法，结合抗氧化药物维生素E、阿魏酸钠及碳酸氢钠。

　　2.本病例在初期时以黄疸为主要表现，以“清热解毒、利湿退黄”为主，待患者黄疸之象消退，出现气血两虚之象，故在原有方药之上加用补益气血之品，患者血红蛋白上升，病情好转。

　　阵发性睡眠性血红蛋白尿病例总评

　　阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)是由于红细胞膜的获得性缺陷，引起激活补体异常敏感的一种慢性血管内溶血，临床表现以与睡眠有关的、间歇发作的血红蛋白尿为特征。本病虽少见，但近年发病率有增多的趋势。

　　在传统医学里无PNH病名，但根据该病的病因病机及临床表现，国内多数学者认为本病在溶血发作期属“黄疸”范畴，未发作期则属“虚劳”范畴。

　　本病的病因尚不明确，目前认为患者的骨髓因受到某种有害因素的损伤，而引起造血干细胞的基因突变，产生病理性克隆。这种异常细胞达到一定数量后，则可发病。

　　由于PNH血细胞克隆性异常发生在造血干细胞，是一种克隆性干细胞病，因此红细胞、中性粒细胞、单 核细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然伤杀(NK)细胞和血小板等皆可有PNH异常。由于正常红细胞膜上有抑制补体激活剂膜反应性溶解的蛋白质共有十余 种，均通过糖化肌醇磷脂（GPI）连接蛋白锚连在细胞膜上，其中以CD55及CD59最重要。而PNH患者的红细胞、粒细胞、单核细胞及淋巴细胞上GPI 锚连膜蛋白部分或全部丧失，提示PNH是一种造血干细胞水平基因突变所致的疾病。患者体内红细胞部分正常，部分是对补体敏感的PNH细胞，后者的数量决定 了血红蛋白尿发作的频度。位于X染色体上的PIG-A基因（Xp22.1）突变导致GPI锚蛋白合成障碍、GPI连接蛋白缺陷、对补体敏感、红细胞形态异 常、红细胞膜化学成分异常、红细胞表面所带负电荷较多、红细胞抗氧化性损伤能力降低皆可导致溶血而发病。但具体机制尚未明确。

　　中医学认为本病常因禀赋不足、或外感湿邪、或烦劳过度、或情志不遂、或久病不愈等致脾肾不足，精血 亏虚则成“虚劳”之证，湿邪蕴结，阻滞肝胆，胆汁失疏则发为“黄疸”。先天禀赋不足而肾精亏虚，或外感内伤及脾肾，导致肾虚精血不足，脾虚气血生化乏源， 四肢百骸失于濡养而倦怠乏力、面色无华，血虚则心失所养而心悸气短；复因外感湿邪，或脾虚失于运化，内外湿邪交织，蕴而化热，或因情志不遂，肝郁化火，肝 郁犯脾，脾虚湿盛，故湿热阻滞肝胆，胆汁失于疏泄，外溢肌肤则成黄疸，湿热下注，尿黄而赤；湿为阴邪，易阻滞气机，气滞血瘀，胆汁瘀毒下注膀胱而见小便 “赤黑”，即酱油样尿；湿热蕴结，阻滞气血，血脉不通，则见腰痛、腹痛。本病反复发作，经久不愈，病久则入络成瘀，瘀血内阻，新血不生，致使虚劳血虚进一 步加重，难以恢复；瘀血内停，阻于胁下，则成肝脾肿大之痞块。

　　根据本病特点将其辩证分型为：1.温热内蕴：此型多见于急性发作期。2、气滞血瘀：本病日久常有身 体局部疼痛，肝脾肿大，舌黯脉涩等血瘀征候。近来病理研究表明PNH患者有血栓形成倾向，可涉及肝静脉，肠系膜静脉、脑和肢体末梢血管。这也说明本病与血 瘀有很大关系。“淤血不去，新血不生”，又可致血液生成障碍，加重贫血诸症。故活血化瘀也是治疗此病的方法之一。3、脾肾两虚常表现在缓解期。脾肾两虚是 导致本病的重要病机。4、肝肾阴虚：患者久病伤阴可致阴虚。阴虚火旺灼伤络脉所致血不循经，则有血尿。5、气血两虚。

　　病例杨某因饮酒后出现血红蛋白尿、腰背痛等症状，此处饮酒为PNH常见的一个诱发因素，但该患者初期诊治时并没有明确诊断，虽选择抗炎治疗后腰背痛有所好转，但仍有血红蛋白尿，延误了最佳治疗时机。

　　本病的西医治疗目前尚缺乏有效的治疗方法，主要是对症及支持治疗，主要从三方面控制病情：减轻贫血、控制溶血、骨髓移植。

　　一、减轻贫血：1.严重贫血，血红蛋白迅速下降致明显贫血或需外科手术时，输血可作为对症治疗或术 前准备。输血可纠正贫血，改善一般症状。应输经生理盐水洗涤3次的红细胞，以免血浆中的补体引起溶血。但输血仅是改善症状、对症治疗，为权宜之计，不能治 本。2.雄激素：雄激素可刺激红细胞生成，减少溶血，使贫血症状改善，丙酸睾酮、司坦唑醇等蛋白同化激素均可应用，但雄激素往往有肝毒性。3.铁剂：对于 血红蛋白尿丢失铁而伴有缺铁的患者，铁剂治疗有助于改善贫血，但不少病人用铁剂治疗可诱发血红蛋白尿。

　　二、控制溶血：1.糖皮质激素：小剂量皮质激素持续治疗可减少慢性溶血，但每日用药会增加严重的细 菌或真菌感染的危险。但亦有部分患者应用后无效，如杨某应用强的松1年余后，仍未见明显效果。2.抗氧化药物：此类药物对细胞膜有保护作用，常用维生素E 及阿魏酸钠。3.化疗药物：以减少异常克隆，有的病人病情有所改善，但亦有其明显的毒副作用，如胃肠道反应、肝肾损害、感染等，亦有因合并症而死亡。4. 免疫抑制剂的应用：临床有应用环孢菌素A、抗胸腺细胞球蛋白、环磷酰胺等，部分病人病情可有所缓解，但其存在明显的副作用。5.碳酸氢钠：急性溶血时可应 用碳酸氢钠（口服或静脉滴注）。6.右旋糖酐：有抑制PNH红细胞溶血的作用，适用于伴有感染、外伤、输血反应和腹痛危象者。

　　三、骨髓移植：异基因骨髓移植有可能治愈本病，但多用于伴有骨髓增生不良的病例。但其风险大、治疗费用高、疗效也不很可靠，且其相关失败率高。

　　此外，还有其他一些方面的治疗：一、血管栓塞的防治：可使用华法林，口服华法林有防止血栓的作用， 但有出血的危险，应谨慎，注意剂量。二、可使用抗C5的单克隆抗体，如补体抑制剂Eculizumab，可阻止膜攻击复合物的形成。与其他药物相比较，价 格仍算昂贵，而且必需长期维持治疗，且并非所有PNH患者都适用。长期使用Eculizumab可增加感染脑膜炎奈瑟菌的风险。三、注意避免感染、饮酒等 诱发因素。

　　但西医治疗多是对症治疗，以改善病情，理论上异体骨髓移植有望根治PNH，但目前尚无特效的治愈方法。目前国内不少学者采用中西医结合的治疗方法，中西医结合可以优势互补，取长补短，以获协同增效。

　　中医根据本病的临床表现、特点及辩证分型，治疗上：1.清热利湿，凉血止血：湿热内蕴型因热蓄膀 胱，灼伤血分，血热妄行致出血，此时血尿往往严重。急则治标所以当以清热利湿，凉血止血为主治疗。2.疏肝理气，活血化瘀：气滞血瘀型因气虚、气滞导致的 血淤导致的疼痛，肝脾肿大等症。肝为藏血之脏，主疏泄，为人身气机之枢纽。治疗当以活血化瘀为主，兼以疏肝理气。3.温补脾肾，守中固本脾肾两虚型因正虚 失固，精微下泄所致。所以治以温补脾肾，守中固本为宜。4.滋补肝肾，固髓益精。5．补气生血，益气固脱。该病例杨某入院时为急性进展期，以清热利湿为 主；后期以气血两虚为主，治以益气养血扶正为主，根据病情及疾病阶段，辩证施治取得不错的效果。

　　妥善的中西医结合治疗，在发作期积极控制病情，改善贫血，控制血红蛋白尿，在缓解期扶正补虚治疗，可较好的稳定病情，防治复发，长期处于缓解期，有望克服PNH异常克隆。

　　根据所查相关文献，国内PNH患者约有1/4在病程中死亡，主要死亡原因是感染、贫血性心脏病、中 枢神经系统出血，尤以感染为多。而在欧美国家本病死亡原因占首位的是血栓形成。大部分患者虽仍贫血但可长期生存，少部分患者可完全缓解或痊愈，起病后 20-30年的估算生存率可达50%以上。防治PNH向AA、AML等方面的转归。
采取什么方法根除PNH克隆，是目前治疗的难点。